Введение
Интерфероны и их рецепторы
Клиническое применение интерферонов
Лекарственные препараты ИФН-гамма
Иммуномодулирующее действие ИФН-гамма
Противовирусное действие ИФН-гамма
ИФН-гамма и герпес вирусы
ИФН-гамма и вирусы простого герпеса
Обоснование применение препарата ИФН-гамма для лечения генитального герпеса
ИФН-гамма и вирус опоясывающего лишая
Обоснование применение препарата ИФН-гаммадля лечения опоясывающего лишая
ИФН-гамма и грипп
Противовирусная активность препарата "Ингарон" в отношении вирусов "птичьего" гриппа
ИФН-гамма и хронический гепатит В
Клиническое исследование препарата "Ингарон" в терапии хронического гепатита В
ИФН-гамма и хронический гепатит С
Клиническое исследование препарата "Ингарон" в терапии хронического гепатита С
ИФН-гамма и фиброз
ИФН-гамма и возбудитель хламидиоза ШатусИа 1гаспота115
Обоснование применение препарата ИФН-гамма для лечения хламидиоза.
ИФН-гамма и рак
ИФН-гамма и рак яичников
Клиническое исследование препарата "Ингарон" при злокачественных опухолях
Гибридные белки
Фактор некроза опухолей альфа (ФИО)
Структура и синтез ФИО
Рецепторы для ФИО
Механизм противоопухолевого действия
Противоопухолевое действие (доклинические испытания)
Спектр чувствительности опухолевых клеток к ФНО
Чувствительность клеток опухолей нервной системы к ФНО
Чувствительность клеток опухолей головы и шеи к ФНО
Чувствительность клеток опухолей легкого к ФНО
Чувствительность клеток опухолей молочной железы к ФНО
Чувствительность клеток опухолей желудка к ФНО
Чувствительность клеток опухолей поджелудочной железы к ФНО
Чувствительность клеток опухолей толстой кишки к ФНО
Чувствительность клеток опухолей яичников к ФНО
Чувствительность клеток опухолей предстательной железы к ФНО
Чувствительность клеток опухолей матки к ФНО
Чувствительность клеток опухолей мочевого пузыря к ФНО
Чувствительность клеток опухолей костей к ФНО
Чувствительность лейкозных клеток к ФНО
Чувствительность опухолевых клеток к комбинации ФНО с химиопрепаратами
Токсичность и кахектический эффект ФНО
Клиническое применение ФНО
Чувствительность опухолей к системному введению ФНО
Чувствительность опухолей к интра- или перитуморальному Введению ФНО
Противоопухолевое действие ФНО в комбинации с мелфаланом при изолированной региональной перфузии
Противоопухолевое действие ФНО в комбинации с мелфаланом при изолированной перфузии печени
Тимозин a1
Структура и синтез тимозина a1 in vivo
Влияние на противоопухолевый и противоинфекционый иммунитет
Заключение и выводы
Иллюстрации
Литература
ВВЕДЕНИЕ
С 80-х годов двадцатого века были открыты и исследуются в доклинических и клинических испытаниях два цитокина, важных для противоинфекционного и проти¬воопухолевого иммунитета: интерферон-гамма (ИФН-гамма) и фактор некроза опухо¬лей альфа (ФИО). ИФН-гамма в доклинических исследованиях показал широкий спектр противо¬вирусной, противоопухолевой и иммуностимулирующей активности. Однако, его мировое клиническое применение до сих пор ограничено двумя редко встречающимися заболева¬ниями: злокачественным остеопетрозисом и хронической гранулематозной болезнью. По данным Минздрава РФ количество болеющих различными вирусными ин¬фекциями составляет не менее 10 млн. человек в год, а количество больных хрониче¬скими вирусными гепатитами В и С составляет около 3-х млн. Интерфероны являются естественными и наиболее эффективными противовирусными веществами. Однако, в настоящее время эффективность лечения пациентов с хроническим гепатитом С даже комбинацией интерферона-альфа плюс рибавирин (наиболее эффективные зарегис¬трированные препараты) не превышает 35 %. Для пациентов, не отвечающих на эту терапию нет никакого альтернативного лечения, а продолжающийся гепатит неизбеж¬но приведет к циррозу или раку печени. Препарат ИФН-гамма, обладая противовирусным, иммуностимулирующим и антифиброзным действием, является прекрасной альтернативой выхода из этой, каза¬лось бы, безысходной ситуации. Кроме этого спектр применения ИФН-гамма может быть расширен для лечения инфекционных (хронические гепатиты В и С, генитальный герпес, цитомегалия, опоясывающий лишай, хронический персистирующии хламиди-оз, возможно туберкулез, и др.) и онкологических (рак яичников, меланома, лимфогра¬нулематоз, рак молочной железы и возможно многих других) заболеваний человека. Онкологическая заболеваемость в РФ составляет около 1,5 млн. человек в год, из них из-за неэффективного лечения умирает ежегодно около 1 млн. человек. Сущест¬вующие химиопрепараты для лечения онкологических заболеваний являются по своей сути метаболическими ядами и поэтому высоко токсичны, а их эффективность не превы¬шает 30 % на отдельных видах рака. С естественным противоопухолевым цитокином фактором некроза опухолей вначале связывали большие надежды в лечении различных видов опухолей, однако, он оказался высоко токсичным при системном введении пациентам. Из-за этой высокой токсичности ФИО не разрешен для клинического применения ни в одной стране мира. В настоящее время ведутся клинические испытания, целью которых являются поиск пу¬тей введения ФИО, уменьшающий общую токсичность и увеличивающий противоопу¬холевое действие. Удачным примером такого подхода является изолированная реги-нальная перфузия ФИО в комбинации с ИФН-гамма и мефаланом, показывающая вы¬дающиеся результаты в лечении меланом и сарком. Наряду с этим, рядом исследователей ведется поиск и изучение различных мутантов ФНО, у которых должна быть снижена общая токсичность и сохранена про¬тивоопухолевая. Пока эти исследования не привели к получению нужного варианта. Помимо получения мутантных цитокинов проводились работы по созданию но¬вых белков, основанные на слиянии на генном уровне двух разных цитокинов в гибридный. Гибридные цитокины могут проявлять синергические или новые эффекты, превосходя¬щие исходные, или иметь меньшую токсичность. Примером такого удачного подхода яв¬ляется создание слитых конструкций фактора некроза опухолей с тимозином-альфа1. Сравнение гибридного белка ФНО-Т с ФИО показывает , что ФНО-Т лишен высокой общей токсичности, присущей ФИО. При этом получилось, что ФНО-Т сохра¬нил противоопухолевое цитотоксическое и цитостатическое действие, как у ФИО, и приобрёл выраженное иммуностимулирующее действие. Этот препарат "РЕФНОТ", по данным клинических испытаний показывает низкую токсичность, легко переносится больными и эффективен при лечении различ¬ных опухолей. В комбинации с ИФН-гамма и химиопрепаратами Рефнот может оказаться эффективным для лечения различных онкологических (плоскоклеточный рак, сарком, аденокарцином, рак яичников, молочной железы, предстательной железы, печени и др.) заболеваний человека. Представленный ниже обзор исследований, посвященных молекулярным, до¬клиническим и клиническим аспектам действия этих цитокинов, надеюсь поможет кли¬ницистам оценить перспективу применения этих препаратов для лечения пациентов.
Интерфероны и их рецепторы
Клиническое применение интерферонов
Лекарственные препараты ИФН-гамма
Иммуномодулирующее действие ИФН-гамма
Противовирусное действие ИФН-гамма
ИФН-гамма и герпес вирусы
ИФН-гамма и вирусы простого герпеса
Обоснование применение препарата ИФН-гамма для лечения генитального герпеса
ИФН-гамма и вирус опоясывающего лишая
Обоснование применение препарата ИФН-гаммадля лечения опоясывающего лишая
ИФН-гамма и грипп
Противовирусная активность препарата "Ингарон" в отношении вирусов "птичьего" гриппа
ИФН-гамма и хронический гепатит В
Клиническое исследование препарата "Ингарон" в терапии хронического гепатита В
ИФН-гамма и хронический гепатит С
Клиническое исследование препарата "Ингарон" в терапии хронического гепатита С
ИФН-гамма и фиброз
ИФН-гамма и возбудитель хламидиоза ШатусИа 1гаспота115
Обоснование применение препарата ИФН-гамма для лечения хламидиоза.
ИФН-гамма и рак
ИФН-гамма и рак яичников
Клиническое исследование препарата "Ингарон" при злокачественных опухолях
Гибридные белки
Фактор некроза опухолей альфа (ФИО)
Структура и синтез ФИО
Рецепторы для ФИО
Механизм противоопухолевого действия
Противоопухолевое действие (доклинические испытания)
Спектр чувствительности опухолевых клеток к ФНО
Чувствительность клеток опухолей нервной системы к ФНО
Чувствительность клеток опухолей головы и шеи к ФНО
Чувствительность клеток опухолей легкого к ФНО
Чувствительность клеток опухолей молочной железы к ФНО
Чувствительность клеток опухолей желудка к ФНО
Чувствительность клеток опухолей поджелудочной железы к ФНО
Чувствительность клеток опухолей толстой кишки к ФНО
Чувствительность клеток опухолей яичников к ФНО
Чувствительность клеток опухолей предстательной железы к ФНО
Чувствительность клеток опухолей матки к ФНО
Чувствительность клеток опухолей мочевого пузыря к ФНО
Чувствительность клеток опухолей костей к ФНО
Чувствительность лейкозных клеток к ФНО
Чувствительность опухолевых клеток к комбинации ФНО с химиопрепаратами
Токсичность и кахектический эффект ФНО
Клиническое применение ФНО
Чувствительность опухолей к системному введению ФНО
Чувствительность опухолей к интра- или перитуморальному Введению ФНО
Противоопухолевое действие ФНО в комбинации с мелфаланом при изолированной региональной перфузии
Противоопухолевое действие ФНО в комбинации с мелфаланом при изолированной перфузии печени
Тимозин a1
Структура и синтез тимозина a1 in vivo
Влияние на противоопухолевый и противоинфекционый иммунитет
Заключение и выводы
Иллюстрации
Литература
ВВЕДЕНИЕ
С 80-х годов двадцатого века были открыты и исследуются в доклинических и клинических испытаниях два цитокина, важных для противоинфекционного и проти¬воопухолевого иммунитета: интерферон-гамма (ИФН-гамма) и фактор некроза опухо¬лей альфа (ФИО). ИФН-гамма в доклинических исследованиях показал широкий спектр противо¬вирусной, противоопухолевой и иммуностимулирующей активности. Однако, его мировое клиническое применение до сих пор ограничено двумя редко встречающимися заболева¬ниями: злокачественным остеопетрозисом и хронической гранулематозной болезнью. По данным Минздрава РФ количество болеющих различными вирусными ин¬фекциями составляет не менее 10 млн. человек в год, а количество больных хрониче¬скими вирусными гепатитами В и С составляет около 3-х млн. Интерфероны являются естественными и наиболее эффективными противовирусными веществами. Однако, в настоящее время эффективность лечения пациентов с хроническим гепатитом С даже комбинацией интерферона-альфа плюс рибавирин (наиболее эффективные зарегис¬трированные препараты) не превышает 35 %. Для пациентов, не отвечающих на эту терапию нет никакого альтернативного лечения, а продолжающийся гепатит неизбеж¬но приведет к циррозу или раку печени. Препарат ИФН-гамма, обладая противовирусным, иммуностимулирующим и антифиброзным действием, является прекрасной альтернативой выхода из этой, каза¬лось бы, безысходной ситуации. Кроме этого спектр применения ИФН-гамма может быть расширен для лечения инфекционных (хронические гепатиты В и С, генитальный герпес, цитомегалия, опоясывающий лишай, хронический персистирующии хламиди-оз, возможно туберкулез, и др.) и онкологических (рак яичников, меланома, лимфогра¬нулематоз, рак молочной железы и возможно многих других) заболеваний человека. Онкологическая заболеваемость в РФ составляет около 1,5 млн. человек в год, из них из-за неэффективного лечения умирает ежегодно около 1 млн. человек. Сущест¬вующие химиопрепараты для лечения онкологических заболеваний являются по своей сути метаболическими ядами и поэтому высоко токсичны, а их эффективность не превы¬шает 30 % на отдельных видах рака. С естественным противоопухолевым цитокином фактором некроза опухолей вначале связывали большие надежды в лечении различных видов опухолей, однако, он оказался высоко токсичным при системном введении пациентам. Из-за этой высокой токсичности ФИО не разрешен для клинического применения ни в одной стране мира. В настоящее время ведутся клинические испытания, целью которых являются поиск пу¬тей введения ФИО, уменьшающий общую токсичность и увеличивающий противоопу¬холевое действие. Удачным примером такого подхода является изолированная реги-нальная перфузия ФИО в комбинации с ИФН-гамма и мефаланом, показывающая вы¬дающиеся результаты в лечении меланом и сарком. Наряду с этим, рядом исследователей ведется поиск и изучение различных мутантов ФНО, у которых должна быть снижена общая токсичность и сохранена про¬тивоопухолевая. Пока эти исследования не привели к получению нужного варианта. Помимо получения мутантных цитокинов проводились работы по созданию но¬вых белков, основанные на слиянии на генном уровне двух разных цитокинов в гибридный. Гибридные цитокины могут проявлять синергические или новые эффекты, превосходя¬щие исходные, или иметь меньшую токсичность. Примером такого удачного подхода яв¬ляется создание слитых конструкций фактора некроза опухолей с тимозином-альфа1. Сравнение гибридного белка ФНО-Т с ФИО показывает , что ФНО-Т лишен высокой общей токсичности, присущей ФИО. При этом получилось, что ФНО-Т сохра¬нил противоопухолевое цитотоксическое и цитостатическое действие, как у ФИО, и приобрёл выраженное иммуностимулирующее действие. Этот препарат "РЕФНОТ", по данным клинических испытаний показывает низкую токсичность, легко переносится больными и эффективен при лечении различ¬ных опухолей. В комбинации с ИФН-гамма и химиопрепаратами Рефнот может оказаться эффективным для лечения различных онкологических (плоскоклеточный рак, сарком, аденокарцином, рак яичников, молочной железы, предстательной железы, печени и др.) заболеваний человека. Представленный ниже обзор исследований, посвященных молекулярным, до¬клиническим и клиническим аспектам действия этих цитокинов, надеюсь поможет кли¬ницистам оценить перспективу применения этих препаратов для лечения пациентов.